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Upstream Color' cuenta la historia de Kris, una chica cuya vida cambia el día que es asaltada y drogada por un ladrón de poca monta. Sin embargo, cuando despierta se da cuenta de que hay algo más, una fuerza mayor se ha metido en su vida. Sin saberlo, ha sido invadida por un microorganismo y además, le han lavado el cerebro mediante un material destilado de una extraña flor. Más adelante, la protagonista conoce a un chico llamado Jeff, de quien se enamorará y surgirá un romance que se va a enredar en el ciclo de vida de ese microorganismo inmortal. Con ello, ambos descubrirán la realidad a la que están sometidos.

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